**题目：** 二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬以治疗绝经后骨质疏松症

**英文名：** Metformin improves HPRT1-targeted purine metabolism and repairs NR4A1-mediated autophagic flux by modulating FoxO1 nucleocytoplasmic shuttling to treat postmenopausal osteoporosis

**杂志：** Cell Death & Disease

**影响因子：** 81/Q1

**发表时间：** 2024年11月

研究背景

骨质疏松症是一种主要的退行性代谢性骨病，严重影响绝经后女性的生命和健康。由于检测手段和预防策略的局限性，骨质疏松症的治疗目标通常为延缓病情的进一步恶化，而不是根本性地改善骨量。为了深入理解绝经后骨质疏松症的发病机制并优化治疗方案，本研究展开了一系列探索。

研究思路

本研究基于先前的发现，即氧化应激引起的雌激素缺乏后骨代谢的失衡。通过能量代谢靶向代谢组学，我们揭示了嘌呤代谢紊乱是诱导骨组织氧化损伤的主要机制，这一结论得到了来自人类数据库的机器学习数据的支持。使用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶处理成骨细胞，构建嘌呤代谢紊乱模型，结果显示X/XO处理导致成骨细胞活性和分化能力的下降。转录组测序的分析表明，自噬通量的损伤与嘌呤代谢诱导的成骨细胞氧化应激有密切关系。同时，我们结合血清代谢组学和网络药理学，深入探讨二甲双胍在治疗绝经后骨质疏松症中的药理机制。

研究结果

在假手术组与卵巢切除组样本中进行了能量代谢靶向检测，结果显示嘌呤代谢存在显著差异。嘌呤相关代谢物在OVX组中积累。机器学习模型KKNN和SVM在骨质疏松症预测中表现出良好的性能，进一步验证了其诊断价值。

通过CCK-8和流式细胞术的检测确定了用于分解的最佳黄嘌呤氧化酶浓度后，结果显示25mU/ml浓度显著降低了成骨细胞的存活率并增加了凋亡率。进一步探索二甲双胍在绝经后骨质疏松症中的治疗作用时，发现200mmol的二甲双胍可以显著逆转X/XO处理引起的细胞生存能力和凋亡百分比的下降。

在免疫组织化学分析中，HPRT1的表达随着二甲双胍处理而上调。沉默HPRT1后的结果显示，凋亡细胞的百分比增加，同时，二甲双胍对相关蛋白的表达有促进作用。

分子机制

研究显示，二甲双胍通过调节FoxO1的核胞浆穿梭，增加了HPRT1的表达，进而促进嘌呤合成代谢，阻止由于嘌呤分解代谢引起的ROS积累，逆转成骨细胞的氧化损伤。此外，研究发现SIRT3介导的脱乙酰化促进了FoxO1的核定位，这突显了其在二甲双胍作用中的重要性。

总结

本研究以“代谢组学 + 转录组 + 机器学习 + 网络药理学 + 细胞自噬”的综合方法揭示了绝经后骨质疏松症的病理机制，展示了二甲双胍对骨代谢的调节作用。我们期待通过尊龙凯时的丰富经验和专业服务，推进行业的研究与发展，为患者的健康保驾护航。