在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）引发了多种实体瘤治疗方式的革命。然而，对于卵巢癌，特别是卵巢透明细胞癌（OCCC），其对ICBs的反应率较低，通常仅为5–15%。目前常用的生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变以及同源重组缺陷（HRD）在OCCC中并没有表现出显著的预测能力。

最近发表于《Nature》的研究指出，PPP2R1A基因的突变可能对这些患者的预后产生重要影响。卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种预后不良且对免疫治疗反应极低的肿瘤。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外发现部分患者的生存时间显著延长，并对治疗表现出高度敏感。进一步分析显示，这些患者的肿瘤普遍携带PPP2R1A突变，其中位总生存期达到669个月，而未突变者则只有92个月。这一巨大差异超出了对单一基因突变影响的预期，促使研究人员深入探索PPP2R1A在免疫治疗中的作用。

PPP2R1A编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，能够调控多种细胞信号通路。简而言之，它在细胞中起到“平衡器”的角色，抑制过度活跃的信号通路。研究发现，PPP2R1A常见的突变（尤以R183W和R183Q为主）会削弱其与调节亚基的结合能力，从而破坏整个PP2A复合物的功能，并激活多条免疫相关通路。这些突变使癌细胞在免疫系统面前“更加显眼”，从而提高被攻击的概率。

对肿瘤RNA表达谱和空间免疫表型的进一步分析显示，携带PPP2R1A突变的肿瘤中免疫细胞浸润显著增加。这些变化表明，PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身，还“激活”了肿瘤微环境，从而增强了免疫系统的介入。

如果突变可以增强免疫应答，那么是否可以通过人为手段模拟这种效果？研究团队通过多种实验模型进行验证：体外实验显示，SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后对CAR-T细胞的杀伤反应更加敏感。PP2A抑制剂LB-100进一步增强了免疫杀伤能力。CRISPR编辑实验证实PPP2R1A突变在基因层面上提升了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。动物实验结果一致：在携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型中，突变显著增强了ICB疗效，这表明该突变在体内外均可能作为免疫敏感性的关键调节因素。

研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受ICB治疗患者的总生存情况，发现携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。相比之下，在7564名未接受ICB治疗的患者中，突变状态与生存无关。这提示PPP2R1A突变可能是ICB疗法的一种特异性预测生物标志物。在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中也观察到了类似趋势，尽管样本量较小，统计学意义尚未确立。

综上所述，PPP2R1A突变不仅可能揭示一种新的免疫治疗敏感性机制，还为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。作为一家生物技术公司，尊龙凯时致力于开发高质量科研产品，满足全球生命科学研究者的需求。