肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种最为常见的肝癌类型，其发生率在所有肿瘤中位列第六，死亡率则位居第三，为人类健康带来了严重威胁。作为一种高度异质的恶性肿瘤，原发性肝癌在临床诊治中面临诸多挑战，其中最关键的问题之一是早期诊断的难度。多数患者在早期阶段难以被及时诊断，通常在病情发展至晚期时才被确诊，导致错失最佳治疗时机。这不仅限制了治疗方案的选择，还会带来较差的预后效果。若能对肝癌进行早期诊断，患者的预后将显著改善，5年生存率通常可超过70%。然而，由于大多数患者在晚期才被发现，导致5年总生存率低于16%。

索拉非尼（Sorafenib）是首个显示对晚期HCC具有疗效的药物，已成为标准治疗方案超过十年。尽管其在临床治疗中取得了一定效果，治疗效果仍存在局限，与安慰剂相比，索拉非尼仅能使HCC患者的生存期延长28个月。近期，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitor, ICI）联合疗法的应用为晚期HCC的治疗带来了新的突破。但尽管取得了这些进展，复发性和新发型HCC肿瘤发展至不可治愈的晚期阶段的比例仍然偏高。因此，寻找HCC新的靶点仍然是临床亟待解决的问题。

研究表明，肝脏肿瘤的发生和进展与表观遗传学密切相关。在HCC中，常见的表观遗传异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰变化、miRNA表达紊乱及相关基因的表达失调。通过靶向这些表观遗传机制的治疗策略，可以纠正异常基因表达，从而有效抑制HCC的发生和发展。组蛋白修饰被认为是肝癌研究中表观遗传调控的关键机制之一，受到广泛关注。我们的研究旨在筛选出对HCC肿瘤的发生与发展有重要影响的表观遗传调控因子，为HCC的靶向治疗提供理论依据。

本研究基于TCGA数据库的肝癌（LIHC）样本差异表达基因，进行了系统的表观遗传学分析，并筛选出Fibrillarin（FBL）作为关键候选基因。FBL是一种rRNA 2'-O-甲基转移酶，在HCC中发挥重要的促癌作用。通过一系列体内外功能实验，我们深入探究了FBL的潜在机制。体外实验表明，敲低FBL显著抑制HCC细胞增殖。体内实验中，我们构建了细胞源性异种移植（CDX）、患者源性异种移植（PDX）模型以及Fbl肝特异性敲除小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）诱导性HCC模型，结果均证实FBL在HCC发生与发展中具有关键作用。

机制研究显示，FBL通过招募转录因子YY1至CAD启动子区域，调控CAD的表达，进而促进HCC的发展。此外，我们还发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的新型抑制剂，能够在体内外有效抑制HCC生长。更重要的是，氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼联合应用，展现出协同增强的抗肿瘤活性。本研究揭示了FBL-YY1-CAD通路在HCC中的促癌作用，并首次提出氟达拉滨磷酸盐作为FBL的潜在抑制剂，展现出良好的应用前景。

综上所述，本研究观察到HCC患者肿瘤组织中FBL蛋白质水平显著升高。通过CDX、PDX及DEN诱导的FBL肝脏特异性敲除小鼠肝癌模型的研究，证实了FBL在HCC的发生和发展中扮演着关键角色。我们发现FBL与CAD mRNA和蛋白水平之间存在显著的正相关，且CAD的表达受到FBL与转录因子YY1的共同调控。通过筛选并验证氟达拉滨磷酸盐作为新型FBL抑制剂，其显著抑制HCC的生长，强调了FBL-YY1-CAD轴在HCC中的重要促癌作用，具有良好的临床应用前景。

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