胆汁淤积性肝病是一种慢性肝脏疾病，其主要病因在于胆汁酸（BA）的过量积累，这可能导致肝细胞死亡、肝纤维化进展和终末期肝病的发生。因此，寻求新的治疗药物及其机制对于应对胆汁淤积性肝病至关重要。

2023年11月8日，南京农业大学动物医学院临床兽医学的黄克和教授团队在《Journal of Pineal Research》（IF83）上发表了题为“Melatonin improves cholestatic liver disease via the gut-liver axis”的研究。该文章的第一作者为南京农业大学动物医学院博士研究生刘鲜姣，通讯作者包括年轻教师刘云欢及陈兴祥教授。该研究得到了南京农业大学动物医学院临床兽医学动物营养与健康实验室的技术和平台支持。

该研究利用小鼠模型，探讨了褪黑素（MT）通过重塑肠道微生物群和激活肠道FXR/FGF-15轴抑制胆汁酸合成以及促进胆汁酸排泄，从而改善胆汁淤积性肝病的机制。这一发现表明，MT可能成为预防和治疗胆汁淤积性肝病及相关代谢性疾病的有效选项。

研究材料与方法

该研究使用的主要材料包括3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲吡啶（DDC）、C57BL/6J小鼠、肠上皮细胞特异性法尼醇受体（FXR）基因标记小鼠（Fxrfl/fl）以及肠上皮细胞特异性FXR基因敲除小鼠（Fxr△IE），均由赛业生物提供。研究采用了16S rRNA基因测序、免疫荧光染色、粪菌移植、RT-qPCR及Western blotting等多种实验技术。

技术路线

研究技术路线包括：MT对DDC喂养小鼠肝损伤的缓解效果分析，抗生素（Abx）处理下DDC喂养小鼠中MT的效应评估，粪菌移植实验，以及FXR基因缺失小鼠及MDR2-/-小鼠中MT的效果分析。

研究结果

MT改善DDC喂养小鼠肝脏损伤

结果显示，MT处理显著降低了DDC喂养小鼠的肝脏生化指标（如AST、ALT和ALP），同时减少了肝脏纤维化及炎症标志物的表达。这些结果表明，MT能够减轻DDC喂养小鼠的肝损伤及纤维化。

MT改变DDC喂养小鼠的肠道微生物群

通过16S rRNA基因测序，发现MT处理提高了小鼠肠道内厚壁菌门的丰度，并显著降低其他一些肠道菌的丰度，进一步表明MT改善了DDC喂养小鼠的肠道微生物组成及相关的功能。

MT抑制胆汁酸合成并促进其排泄

代谢组学分析显示，MT处理后小鼠的胆汁酸水平显著降低，并促进了胆汁酸的排泄。这与MT上调肠道FXR/FGF-15轴表达相关，表明MT在胆汁酸合成调节中发挥了重要作用。

MT对抗生素预处理小鼠的作用

在进行抗生素预处理的实验中发现，MT未能改善小鼠的肝损伤，表明肠道微生物群对MT的保护作用的重要性。

MT的粪菌移植试验验证

粪菌移植试验结果显示，与未应用MT的对照组相比，接受MT处理的实验组小鼠肝损伤和炎症显著减轻，进一步确认了肠道微生物在MT作用机制中的重要性。

FXR基因缺失与MT的肝保护作用

在FXR基因敲除小鼠中，MT对肝损伤的保护作用明显减弱，表明FXR在MT改善胆汁淤积性肝病中的关键角色。

MT对MDR2-/-小鼠的保护作用

最后，使用MDR2-/-小鼠模型显示，MT处理显著降低了血清和肝脏里的胆汁酸水平，改善了肝损伤和纤维化，进一步支持了其作用机制。

结论

总而言之，MT通过重塑肠道微生物群，调整肠道胆汁酸成分，激活FXR/FGF-15轴，从而抑制肝脏胆汁酸的合成并促进其排泄，有效预防和改善胆汁淤积性肝病。这表明尊龙凯时的MT治疗策略不仅可用于胆汁淤积性肝病的防治，还有潜力用于其他与胆汁代谢失调相关的疾病。